Andrés Aguilera, Premio Nacional de Genética: “Aspiramos a convertir todos los cánceres en enfermedades crónicas”

Andrés Aguilera, Premio Nacional de Genética

Lleva una vida buscando entender las mutaciones que desestabilizan nuestras células. Este año, la carrera de Andrés Aguilera ha sido reconocida con el Premio Nacional de Genética.

Catedrático de genética de la Universidad de Sevilla y director del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), López ha dedicado casi toda su trayectoria científica a investigar las causas y las consecuencias de la inestabilidad genómica. Esta puede pasar desapercibida al principio. Sin embargo, con el tiempo puede acabar causando muchas de las enfermedades que padecemos, como el cáncer, y, sobre todo, patologías asociadas al envejecimiento.

– Desde un punto de vista genético, ¿por qué nos hacemos viejos?

No lo entendemos del todo. El ADN y las proteínas con las que este se engloba en el núcleo de la célula van sufriendo reacciones químicas que las van modificando con el tiempo. El ADN acumula mutaciones y las proteínas se oxidan. Todo esto va en detrimento de la funcionalidad de la maquinaria celular y acaba dando lugar al envejecimiento.

Lo que pasa es que es todo mucho más complejo. Una cosa es el envejecimiento celular y otra es el envejecimiento de un organismo, que se ve marcado por las interacciones entre células y tejidos, y en el que está implicado la muerte celular. Esta parte, que es la que nos afecta como individuos, la entendemos bastante peor a nivel genético. Por ejemplo, nuestra susceptibilidad a sufrir un cáncer puede estar marcada por cambios en el ADN, pero para que haya metástasis o no ya entra en juego la interacción compleja entre tejidos y células.

“Nosotros no solo somos nuestros genes, sino la interacción con nuestro entorno”.

– ¿Hasta qué punto influyen factores externos en este proceso?

Nosotros no solo somos nuestros genes, sino la interacción con nuestro entorno. La genética nos da una predisposición a algo. Pero los agentes externos a los que estamos sometidos, como el estrés o las condiciones de vida, harán que los procesos ocurran antes u ocurran después.

El envejecimiento normal al que todos estamos sometidos, aunque desconocemos todas sus causas, se ve muy influido por el desgaste genético de la célula. No es lo mismo un gen que funciona al cien por cien que un gen que ha ido acumulando mutaciones que hayan limitado las funciones de un órgano. Por resumir, es importante tener en cuenta ambas cosas. La genética es importante, pero la interacción con el ambiente, sin duda, influye.

El Homo sapiens sapiens aparece como una especie preparada para cazar y recolectar alimentos silvestres. A los 45 años, seguramente, aquellos primeros individuos estaban muy mellados, sin capacidad de sobrevivir mucho más. Ahora vivimos muy por encima de eso gracias a la ciencia. Sin haber cambiado la genética desde entonces, sí hemos cambiado nuestra interacción con el entorno a través de la tecnología y la medicina.

– Entonces, ¿la especie está en terreno inexplorado, genéticamente hablando?

Claro, pero aun así sabemos que existen unas limitaciones, tenemos que ser conscientes de ello. No parece muy factible que vayamos a superar los récords de longevidad excepcionales que vemos hoy en día.

Aguilera en el laboratorio

– En los últimos años, el estudio de los ageotipos, de los perfiles de envejecimiento, ha ganado peso en la investigación de la vejez. ¿Condiciona la genética estos perfiles?

Todo está relacionado con la genética en cierto sentido, otra cosa es hasta qué punto conocemos esta relación. Por ejemplo, el cáncer tiene una base genética, pero en muchos tipos de cáncer la desconocemos. El hecho de que no la conozcamos no significa que no exista. Por eso hace falta investigar más. Cuanto más conocimiento tengamos, mejor será nuestra capacidad de reacción ante una enfermedad y ante el envejecimiento no saludable.

“Hay individuos que fuman toda su vida y llegan a los 90 años. La respuesta a los factores externos es muy compleja”.

– ¿La genética tiene un papel en todas las enfermedades?

Una infección producida por un virus no tiene base genética, evidentemente. Pero sí es cierto que la capacidad que tiene cada individuo de luchar contra un agente externo, sea cual sea, no es necesariamente la misma. Hay individuos que fuman toda su vida y llegan a los 90 años y otros que sin fumar desarrollan un cáncer de pulmón a los 50. La respuesta a los factores externos, como está influida por muchos genes, es muy compleja.

– Es un poco lo que hemos visto con la COVID-19, frente a la que cada persona reaccionaba de forma diferente. ¿Qué haría falta para poder entender la influencia real de esta base genética?

La genética nos habla de las órdenes que hay en el ADN para fabricar las proteínas o los elementos reguladores implicados en los procesos biológicos. A través de esa genética, nosotros vamos a entender el proceso y viceversa. La genética no es más que el libro de instrucciones, pero lo más importante es entender la parte fisiológica de lo que ocurre dentro de la célula y de las interacciones entre células.

Eso nos va permitir mejorar. Hoy por hoy, a un adulto no se le puede modificar la genética. Pero si conocemos la fisiología, sí la podemos reparar. Volviendo al cáncer, la genética nos sirve para conocer la predisposición de los individuos, pero, sobre todo, nos sirve para conocer los procesos del cáncer. Eso es lo que hoy nos permite intentar corregir esos errores para que la enfermedad no se siga desarrollando.

– Digamos que no podemos cambiar las instrucciones, pero sí las consecuencias.

Es mucho más difícil cambiar las instrucciones. Es cierto que hay experimentos de reprogramación celular en ratones, pero siempre son con las primeras células del embrión. Ahí podemos cambiar la genética y modificamos las instrucciones para el desarrollo del ratón. Todas las células posteriores del individuo van a llevar incorporados los cambios. Pero, si quisiéramos hacerlo en un adulto, tendríamos que modificar la genética en todas las células de un órgano, algo mucho más complicado.

profesor en la Universidad de Sevilla

– El Premio Nacional de Genética reconoce su carrera, dedicada sobre todo al estudio de la inestabilidad genómica. ¿En qué consiste?

La genética estudia las leyes y los mecanismos de la herencia. Esta herencia implica que tiene que existir una estabilidad en la transmisión de la información genética de una generación a la siguiente. Tiene que existir una fidelidad para que las crías de un perro sean perros y para que nosotros incorporemos la herencia de nuestros padres. Existen mecanismos que permiten esta fidelidad.

Sin embargo, existen también patologías que hacen que la célula cometa más errores de lo normal a la hora de transmitir la información. Es decir, introducen inestabilidad, que se puede traducir en mutaciones, en roturas del ADN, en reorganización de cromosomas… Y estos cambios en el programa celular pueden tener consecuencias importantes, como tumores.

La inestabilidad genética es una patología. Entender sus mecanismos y los factores que la producen nos permite identificar factores de riesgo a la hora de padecer ciertas enfermedades. A mayor inestabilidad, mayor la probabilidad de que una célula escape al control celular y termine dando lugar a un tumor.

“La inestabilidad genética aumenta la probabilidad de sufrir un cáncer. Digamos que te da más papeletas en la lotería, pero no es determinista”.

– ¿Todos tenemos riesgos de sufrir esta inestabilidad?

Normalmente, no. Nuestras células tienen una maquinaria compleja para reparar los problemas del ADN. Cuando vamos a tomar el sol en la playa y nos echamos crema, nos vamos poniendo morenos. Pero la radiación ultravioleta que recibimos daña nuestro ADN. No nos damos cuenta porque ese daño está siendo reparado de forma constante.

Hay una enfermedad rara, llamada xerodermia pigmentosa, provocada por una mutación en algunos genes, que hace que las personas que la sufren no reparen bien el ADN. Estos individuos no pueden tomar el sol, porque si lo hacen desarrollan cáncer de piel. Este tipo de problemas se los genera cualquier agente mutagénico. Es decir, estos individuos tienen una serie de mutaciones de serie en su ADN que les hacen sufrir inestabilidad genética.

Además de este tipo de trastornos, la inestabilidad genética se puede adquirir a lo largo de la vida. Si una célula la adquiere, las mutaciones se van acumulando con el tiempo hasta que puede acabar dando lugar a un problema. No sabemos todavía si ahí se puede acabar generando un tumor, pero las bases ya están sentadas. La inestabilidad aumenta la probabilidad de sufrir un cáncer. Digamos que te da más papeletas en la lotería, pero no es determinista.

– ¿Es posible detectar esta inestabilidad en su origen, antes de que acabe generando un tumor 10 o 15 años más tarde?

Podríamos detectarla, pero es complicado. Para que podamos hacerlo tiene que haber habido un desarrollo mínimo de ese grupo celular y tenemos que saber lo que buscamos. Conforme aumenta el conocimiento, podemos detectarla con tiempo suficiente como para poder protegernos del cáncer. No hace falta hacerlo 15 años antes, no tiene sentido vivir con esa neura, solo hace falta hacerlo a tiempo.

Andrés frente al CABIMER

– ¿Cuanto más tiempo vivamos, más cáncer veremos?

La proporción de cáncer está aumentando en la población humana. Es obvio. Estamos viviendo más de 80 años de media. Con el envejecimiento, cada vez hay más cáncer y más enfermedades neurodegenerativas. No es porque estemos viviendo peor. Es sencillamente porque cada vez vivimos más y acumulamos esos 15 o 20 años en los que nuestras células pueden haber acumulado inestabilidades. Antes no les dábamos tiempo.

– ¿Podemos arreglar esta inestabilidad?

Si se detecta, tenemos que saber la causa. Y hay muchísimas. Hay muchos genes diferentes que cuando se alteran generan inestabilidad. Por ejemplo, si falla alguno de todos los mecanismos y los genes que participan en la replicación del genoma, se produce inestabilidad. Lo mismo pasa con la maquinaria de reparación del ADN: si falla una sola proteína, se produce inestabilidad. Es tan complejo que hoy por hoy es más fácil matar a la célula que tiene ese problema que intentar corregirlo.

– Volviendo sobre el cáncer, ¿llegaremos a controlarlo como hemos hecho con otras enfermedades?

Los que trabajamos en la ciencia básica y en la ciencia traslacional aspiramos a transformar todos los cánceres en enfermedades crónicas. Ahora mismo, la manera más efectiva de luchar contra muchos tipos de cáncer es extirpar el tumor y aplicar un tratamiento que lo acaba convirtiendo en una enfermedad crónica. Pero hay algunos tipos de cáncer, como el de páncreas, que son muy dañinos y para los que este tipo de enfoques no es viable.

Creo que llegaremos a controlarlos. Hoy en día, en función del tipo, muchos pacientes con cáncer de mama o de próstata alargan su esperanza de vida. Pero cada cáncer es una enfermedad diferente.

“Los próximos avances de la genética llegarán en términos de precisión para poder manipular el ADN dentro de la célula y poder manipular los genes de los organismos adultos”.

– ¿Cuáles son los retos para convertirlo en una enfermedad crónica?

Conocer bien cada tipo de cáncer. Poder identificar de manera precisa las causas y la manera de eliminar la enfermedad. El gran problema del cáncer hoy es la metástasis. Tenemos que intentar detectar el tumor antes de que haya producido la metástasis, si no, el problema se complica mucho y es muy difícil de controlar.

– La genética ha avanzado mucho estos años, también en el ámbito tecnológico. Tenemos ejemplos como CRISPR, las vacunas de ARNm… ¿Qué avances podemos esperar para los próximos años?

En el ámbito de la genética, los avances llegarán en términos de precisión para poder manipular el ADN dentro de la célula y, sobre todo, poder manipular los genes de los organismos adultos. Las bases principales de las herramientas genéticas ya están establecidas. In vitro, ya somos capaces de sintetizar ADN y ARN. Lo que tenemos que ganar es precisión para introducir ese material genético en las células sin generar efectos colaterales.

Otro aspecto en el que necesitamos avanzar, que va más allá de la genética, es en inmunología. Los organismos vertebrados han desarrollado un proceso de variabilidad genética controlado para ser capaces de fabricar muchos tipos de anticuerpos y células para defenderse de ataques externos. El funcionamiento de muchas de estas respuestas inmunológicas es todavía desconocido, como hemos visto con la COVID-19.

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Imágenes | Andrés Aguilera, Universidad de Sevilla, Cabimer

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