Su propósito de 2017 era dedicarle más tiempo a la ciencia. En 2018, repite intenciones. Francisco Juan Martínez Mojica, más conocido como Francis Mojica, es un hombre ocupado. Y una de las mejores apuestas españolas para el Nobel, algo que, dice, no le quita el sueño. El trabajo que este microbiólogo, investigador y profesor de la Universidad de Alicante empezó hace 25 años ha dado pie a una auténtica revolución en la biología, la genética, la medicina, la alimentación… Hablamos con uno de los padres de CRISPR.
– Si te parece, empezamos por el principio. ¿Qué es CRISPR?
Originalmente, CRISPR se refiere a unas regiones del genoma de procariotas, las bacterias y sus primas cercanas, las arqueas. En estas regiones se almacena información de organismos invasores, generalmente virus. Así, las bacterias tienen la capacidad de recordar y reconocer a estos invasores y destruirlos. Es decir, es un sistema de inmunidad adquirida.
A partir de estos componentes, se han desarrollado una serie de herramientas de laboratorio. Es lo que se conoce como la tecnología CRISPR. Sus aplicaciones son casi infinitas. Entre otras muchas cosas, nos permite editar el genoma.
Cuando vi estas repeticiones pensé, madre mía, qué demonios es esto. Era algo inédito y sorprendente
– En 1992 encontráis una serie de secuencias genéticas extrañas en una bacteria. ¿Cómo lo hacéis entre los millones de nucleótidos que tiene este ADN?
El genoma de esta arquea con la que estábamos trabajando [Haloferax mediterranei] tiene entre tres y cuatro millones de letras. En aquella época, no se podía secuenciar todo el genoma. La primera vez que se consigue es en 1995. Lo que hacíamos entonces era secuenciar trocitos buscando información concreta. Ahí nos encontramos con unas secuencias repetidas que no tenían nada que ver con lo que estábamos investigando. Fue suerte. Cuando uno mira, a veces encuentra cosas.
Cuando vi estas repeticiones pensé, madre mía, qué demonios es esto. Era algo inédito y sorprendente. Eran muy llamativas. Buscamos en las bases de datos y encontramos que, en el 1987, ya se habían visto también este tipo de repeticiones en la bacteria E. Coli. Pero no se habían seguido investigando.
– ¿Por qué eran tan llamativas estas repeticiones?
Es un patrón muy curioso. Es frecuente encontrar repeticiones aleatorias. En este caso tenían un tamaño fijo a una distancia fija. Que se mantuviese este orden y esta distancia nos sorprendió, nos estaba diciendo que aquella estructura, aquel patrón, era importante.
– Desde que lo encontráis pasan 10 años hasta que lo definís como un sistema inmunológico.
Pasaron unos años en los que tratamos de descubrir la función de estas secuencias sin ninguna pista. Todas las hipótesis se nos iban al traste. Descubrimos, eso sí, que existían en muchísimos microorganismos.
Pocos momentos puede tener la vida de un científico con tanta emoción
– ¿Cómo fue el momento en que os disteis cuenta de lo que era?
Dices, he tocado techo. Cuando llevas años probando cosas y no encuentras nada es frustrante. Después aparece una pista que te dice que quizá pueda ser un sistema inmunológico. Y descubres que la hipótesis es cierta y, además, es algo inesperado y sorprendente desde el punto de vista biológico. Pocos momentos puede tener la vida de un científico con tanta emoción.
– Y corrió el champán…
Casi, casi. Hicimos una pequeña celebración, pero dentro de las posibilidades de la Universidad [risas].
– ¿Os dais cuenta inmediatamente de la importancia del hallazgo?
No hasta el punto al que ha llegado. Era insospechado que hubiese un sistema inmunológico en procariotas que, además, pudiésemos manipular. De por sí, tenía un gran impacto desde el punto de vista biológico y en la microbiología. Podíamos pensar en inmunizar bacterias frente a virus que las convertían en patógenos.
Luego resulta que, 10 años más tarde, se propone que este sistema se podría utilizar para editar genomas. Al año siguiente demuestran que no solo funcionan bien, sino que es lo mejor que ha habido nunca. Y luego llegan todas las aplicaciones que se han desarrollado…
A mi CRISPR me suena raro. Me suena a marca comercial, a “crispis”
– Y el nombre de CRISPR, ¿de dónde viene?
Es un acrónimo [las siglas en inglés de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas]. Pero lo bautizamos de muchas maneras. Mi director de tesis propuso que las llamásemos TREPS. Después las denominamos SRSR, un grupo de científicos holandeses la habían llamado DR, pero querían definirla con otro nombre, SPIDER… Era una batalla que no merecía la pena. Ambos grupos nos pusimos de acuerdo en CRISPR.
A mi me suena raro. Me suena a marca comercial, a “crispis”. El acrónimo no es del todo correcto. La P se refiere a palindrómico, que se lee igual en ambos sentidos, algo que no siempre sucede. Como para cambiarlo ahora.
– ¿Acabará llegando un Nobel para la investigación alrededor del CRISPR?
Pienso que sí. No creo que pasen demasiados sin que se reconozca. Lo que más posibilidades tiene son las aplicaciones médicas que se están desarrollando a partir de este sistema. Lo cual no deja de ser sorprendente, porque tiene tantas aplicaciones médicas como en biotecnología, agricultura o ganadería.
No se puede trabajar para conseguir un Nobel. Hay que estar satisfecho con el trabajo que se ha hecho y santas pascuas
– ¿Lo del Nobel es algo que os quita el sueño a ti y a tu equipo?
No, no, eso sería una amargura. No se puede trabajar para conseguir un Nobel. Hay que estar satisfecho con el trabajo que se ha hecho y santas pascuas.
– Habéis recibido muchos otros premios. El más reciente, el Albany, en Estados Unidos.
Tengo la vitrina ya… que me voy a tener que comprar otra.
– Pero cuando Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna recibieron el Princesa de Asturias por su sistema para editar genes basado en CRISPR, no estabas ahí. ¿Es difícil ser profeta en la tierra de uno?
Da la impresión de que siempre tiene que venir alguien de fuera que diga algo bueno sobre uno para que los de aquí digan “uy, vaya, quizá es importante”. Este fue el caso. A mi no empezaron a darme premios hasta que, en 2016, se publicó un artículo en Cell diciendo que el origen de todo aquello estaba en Alicante. También es verdad que no estaríamos hablando de CRISPR si no fuera por las aplicaciones que se han desarrollado.
El 50% de las bacterias tienen este sistema inmunológico. Más de uno pensaba: “no puede ser que no lo hayamos sabido hasta ahora”
– Trabajos como el tuyo reivindican el papel de la ciencia básica. Investigar por investigar, no siempre dirigido al retorno inmediato.
La investigación básica siempre tiene un retorno, tarde o temprano. Suele ser muy difícil ligar un logro a nivel aplicado con la investigación básica, porque normalmente se trata del trabajo de muchos grupos dispersos que trabajan en campos distintos. Lo de CRISPR, en realidad, ha sido casi una excepción.
En nuestro caso, fue también muy difícil publicar artículos. No solo es una cuestión de investigación básica, que se publica mucha. En este caso era que se trataba de un descubrimiento inesperado y sorprendente. El 50% de las bacterias tienen este sistema inmunológico. Más de uno pensaba: “no puede ser que no lo hayamos sabido hasta ahora”. No lo sabíamos todo, pero pensábamos que conocíamos lo más importante. Por eso había un cierto rechazo a creérselo.
– En cuanto empiezan a aparecer aplicaciones, el número de publicaciones se dispara.
Ya hace mucho que decidí dejar de mirar todo lo que se publica. No se pueden manejar 10 o 15 artículos nuevos al día.
– Centrándonos en el CRISPR como herramienta. ¿Es capaz de editar el genoma de cualquier organismo? Hace poco se publicaba que el ser humano podría ser inmune a su uso.
No podemos decir que funcione en todos, pero en la mayoría, en organismos de todo tipo. La herramienta consiste en una proteína (inicialmente era Cas9, aunque ahora hay muchas más) que corta ADN. Estas proteínas están en bacterias que, muchas veces, son patógenas. Esto implica que el cuerpo humano puede generar anticuerpos contra esa proteína concreta y destruirla o incluso generar una reacción con consecuencias graves.
Esto es lo que se ha detectado ahora. Es un problema para el uso de estas herramientas como agente terapéutico. Pero hay alternativas. Sistemas CRISPR hay muchos, con otras proteínas o la propia Cas9 procedente de un organismo no patógeno. Son datos que hay que tener muy en cuenta a la hora de desarrollar una posible terapia. Al tratarse de una proteína extraña, siempre cabe la posibilidad de que nuestro cuerpo lo detecte como una agresión y genere una inmunidad.
Se ha inyectado ya en animales de laboratorio para paliar infecciones por SIDA, sordera, ceguera…
– Hablando de medicina, ¿cuáles son las aplicaciones de CRISPR en este campo?
El progreso de la medicina desde 2013 ha sido espectacular. Con CRISPR se puede determinar con gran facilidad cuáles son las causas de enfermedades de origen genético. Otra cosa que se hace mucho es reproducir enfermedades genéticas humanas en animales, para poder estudiar su desarrollo.
Lo que falta por ver si llegará es su aplicación como agente terapéutico. Se ha inyectado ya en animales de laboratorio para paliar infecciones por SIDA, sordera, ceguera… Ahora hay más de 20 ensayos en marcha o previstos en humanos. Sobre todo, para tratar cáncer.
– Además, el CRISPR se está probando en el campo de la alimentación.
En cultivos, hay dos casos en los que se ha usado para editar plantas cuyo consumo se ha permitido: champiñones, para que no se oxiden después de su recolección y corte, y una planta modificada para que produzca más Omega 3. Ambos han sido aprobados por la FDA [Food and Drug Administration] en Estados Unidos.
En laboratorio se han hecho muchísimas modificaciones. Para mejorar el sabor, para hacer plantas resistentes a sequías y hongos… Pero existen muros legales, porque se consideran alimentos transgénicos. Aquí en Europa, los champiñones no podrían ser autorizados con la legislación actual.
No entiendo ese miedo a los transgénicos. Se están consumiendo infinidad de plantas con mutaciones que se han generado con agentes químicos o con radiación, de forma aleatoria y descontrolada
– ¿Por qué este tipo de investigación genética siempre se ve frenada?
Creo que por desconocimiento. Tiene que ver haber un cambio de legislación, necesariamente. Nunca entendí ese miedo a transgénicos, cuando se están consumiendo infinidad de plantas con mutaciones que se han generado con agentes químicos o con radiación, de forma aleatoria y descontrolada. Pero no se permite un cambio controlado. Hay cuestiones que no se entienden.
– ¿Qué otro tipo de investigaciones con CRISPR destacarías?
Hace unos años se generaron mosquitos en laboratorio que son inmunes al parásito que produce la malaria y, por lo tanto, no lo transmiten. Podría liberarse en la naturaleza y que reemplazase a las poblaciones naturales. Aquí hablaríamos ya de un impacto importante en los ecosistemas.
También se han generado bacterias que no son capaces de transmitir resistencias a antibióticos, eliminado bacterias de forma específica, prevenir infecciones… Lo más revolucionario que he visto recientemente es utilizar el CRISPR como almacén de información.
via GIPHY
Se ha usado CRISPR para detectar una sola molécula específica en una mezcla en la que había un trillón de moléculas distintas
Se ha conseguido recientemente modificar el ARN. El ADN se convierte en ARN para producir proteínas. Un cambio en el ADN es permanente en la célula, mientras que la modificación del ARN tendría el mismo resultado, pero no es permanente. Esto es una gran revolución.
También se usa una variante de CRISPR para detectar fragmentos de ADN de un virus o células cancerígenas en una muestra. Por darte datos, se ha conseguido detectar una sola molécula específica en una mezcla en la que había un trillón de moléculas distintas.
– Volviendo sobre tu carrera, ¿hay vida más allá de CRISPR?
Sería muy tonto si, después de tantos años, voy y lo dejo. Asusta un poco la situación actual en la que estamos: es difícil mantenerse al día y hay una enorme competencia. Éramos cuatro y ahora 400.000, con grupos muy grandes y potentes. Queremos seguir con CRISPR, pero es imposible encontrar un nicho. Cualquier idea que se te ocurra ya se le ha ocurrido a alguien.
– Además de todo, das clases. ¿Qué tal llevas compaginar investigación, enseñanza y fama?
Bastante mal, es muy complicado. Compaginar investigación y docencia ya es complejo. Si a eso le unimos toda la locura vivida en los últimos dos años… he tenido que derivar clases, la investigación la tengo así, así… Pensaba que esto del CRISPR pasaría, como una moda, pero no deja de ir a más.
En Nobbot | Hola, llevo un GIF en mi ADN que podría curar el cáncer
Imágenes: Roberto Ruiz (Universidad de Alicante)